Introducción
Los inhibidores de la colinesterasa, entre ellos el donepezil, resultan efectivos para limitar las alteraciones conductuales que caracterizan a los pacientes con enfermedad de Alzheimer. No obstante, en la mayor parte de los ensayos clínicos que han aportado datos sobre este tema las poblaciones incluidas comprendían, por lo general, a sujetos con niveles de psicopatología más bien reducidos, al menos al comienzo de los estudios. El propósito de este análisis ha sido indagar si el donepezil resulta efectivo también en pacientes con Alzheimer que presenten trastornos de conducta realmente severos.

Diseño
A partir de un estudio en tres etapas, conducido para evaluar la influencia de la administración de donepezil y sertralina sobre los cambios de conducta de pacientes con enfermedad de Alzheimer, se desarrolló este análisis suplementario, centrado exclusivamente en la eficacia del donepezil.

Contexto
El grupo responsable del presente análisis (Donepezil-Sertraline Study Group) está integrado por especialistas de la Universidad de California (UCLA, Los Ángeles, California, Estados Unidos).

Pacientes
Se incluyeron sujetos no hospitalizados, mayores de 50 años, que reunían los criterios diagnósticos conjuntos del "National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke", del gobierno de Estados Unidos, y la "Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association", una organización privada. Además, los participantes debían reunir determinados escores en varios instrumentos de evaluación, según se detalla:
a) Un escore total de más de 5 puntos en el NPI (Neuropsychiatric Inventory, o Registro Neuropsiquiátrico), versión de 12 ítems, con escores de 2 o más puntos en al menos dos de esos ítems.
b) Un escore de entre 8 y 23 puntos en la MMSE (Mini-Mental State Examination, Miniexamen de Estado Mental).
c) Un total de 4 puntos o menos en la Escala de Isquemia de Hachinski, modificada.
d) Un escore de 2 puntos o menos en la escala CDR (Clinical Dementia Rating).

Intervención
Conviene diferenciar entre el estudio propiamente dicho y el análisis suplementario que aquí se desarrolla. A continuación se indican los rasgos salientes de cada uno.

ESTUDIO EN TRES ETAPAS.
-- La primera etapa, introductoria, tuvo características de depuración, pues consistió en la interrupción del suministro de toda medicación psicotrópica.
-- La segunda etapa, bajo el régimen de etiqueta abierta, tuvo una duración de 8 semanas. Fue iniciada por 275 pacientes, y completada por 245 (el 85%). Las características de estos últimos eran: promedio de edad de 76,3 años (desviación estándar [DE], 7,5 años); 61% de población masculina; valores medios de MMSE, 17,8 puntos (DE 4,6), y de NPI total, 30,8 puntos (DE, 17,2). En cuanto al tratamiento en sí, los participantes debían recibir 5 mg diarios de donepezil durante las primeras cuatro semanas, y 10 mg en las cuatro restantes.
-- La tercera etapa, en ciego, se prolongó 12 semanas. Los pacientes continuaban recibiendo donepezil, pero se les distribuyó aleatoriamente en un grupo al que se le administraría además sertralina, y otro que en lugar de esta droga recibiría un placebo.

ANÁLISIS SUPLEMENTARIO. Este análisis asume las características de examen orientador de hipótesis. Se aboca en forma exclusiva al estudio de los 120 individuos que lograron completar 20 semanas de tratamiento con donepezil (8 semanas de la segunda etapa, más 12 semanas de la tercera), sin agregarle sertralina. Las características de esa población eran: 76,9 años de edad promedio (DE 7,4); 57% de mujeres; media de escore MMSE de 17,9 (DE 5,2); media de escore total NPI de 30,5 (DE 17,3).

Principales Medidas de Evolución
La medida esencial fue la eficacia del donepezil, determinada por los escores de NPI y de otras dos escalas, que miden la impresión clínica general en relación con la mejoría experimentada (CGI-I) y con la severidad (CGI-S). Las medidas secundarias fueron los diferentes aspectos de evolución de la enfermedad, medidos por la escala Behavioral Pathology, el Alzheimer´s Disease Rating, la escala de depresión de Hamilton y la Alzheimer´s Disease Functional Assessment and Change.

Principales Resultados
Se detallan aquí los resultados provenientes del análisis practicado tras 20 semanas de administración de donepezil.

-- Entre el NPI y el ítem de patología del comportamiento en el Alzheimer´s Disease Rating se observa notable coincidencia en términos de validez.
-- Durante las 20 semanas de suministro de la medicación, el escore de NPI se mantuvo significativamente reducido. Se observó al menos 30% de reducción en el escore total de esa escala en el 62% de los pacientes, una proporción que supera en grado estadísticamente significativo al número de pacientes sin respuesta importante.
-- En relación con la presencia de alucinaciones y de estados depresivos, fueron significativamente más numerosos los sujetos que tuvieron resolución parcial o total que aquellos que no experimentaban cambios importantes.
-- El análisis de los datos basales de NPI señaló como esperable en la evolución de la enfermedad la aparición de cinco factores de importancia: psicosis, agitación, modificaciones del estado de ánimo, un factor funcional del lóbulo frontal y, por último, aparición de trastornos del apetito y la nutrición.
-- Las magnitudes de los efectos clínicamente significativos del tratamiento alcanzaron a ser notables en relación con las alucinaciones (0,340) y con el estado de ánimo (0,39). Por otra parte, se ha hallado significativa correlación entre la escala CGI-I, que cuantifica las mejorías, y la reducción de los escores de agitación y de cambios en el estado de ánimo.

Conclusión
En ancianos con enfermedad de Alzheimer, el análisis de los resultados obtenidos con donepezil a lo largo de dos etapas sucesivas de tratamiento, durante un total de 20 semanas, muestra que el citado fármaco es efectivo también para limitar los síntomas en pacientes con enfermedad relativamente severa. En particular, la acción del donepezil resulta efectiva respecto de las alteraciones del humor y las alucinaciones.