Laboratorio De Neurobiología Visual y Circadiana - Departamento de Morfología y Biología Celular, Facultad de Medicina, Universidad de Oviedo, España, jmgf@uniovi.es

Muchas personas que sufren la enfermedad de Alzheimer muestran cambios en los ritmos circadianos (ritmos diarios) de actividad-reposo, sueño-vigilia e incluso en el ritmo de temperatura corporal. Como consecuencia de esta modificación del sistema circadiano, miles de personas con Alzheimer sufren insomnio, agitación y actividad nocturna, que son con frecuencia las principales causas que deciden su ingreso en residencias geriátricas, y constituyen un problema añadido a los efectos de la enfermedad sobre la memoria y la cognición.

Los tratamientos farmacológicos con sedantes tienen una utilidad limitada y generalmente se acompañan de efectos secundarios indeseables. Sin embargo, hay dos factores naturales que regulan el sistema circadiano, y en concreto el ajuste del ritmo sueño-vigilia: la luz recibida por la retina y la melatonina segregada por la glándula pineal.

En el envejecimiento normal, y más aún en pacientes con Alzheimer, estos dos factores están significativamente disminuidos. Con base en estos datos, varios grupos de investigadores han desarrollado protocolos para la aplicación de la denominada "fototerapia" (una terapia con luz intensa y brillante), así como la administración de melatonina para ajustar los ciclos de sueño-vigilia en los enfermos de Alzheimer. Se pueden destacar los estudios de David Harper y colaboradores del hospital McLean de la Harvard Medical School (Massachussets, USA) y los de Eus Van Someren, del Netherland Institute for Brain Research (Amsterdam, Países Bajos).

Todos nosotros tenemos variaciones metabólicas, fisiológicas y de comportamiento rítmicas diarias con un período endógeno cercano a 24 horas (circa-diano). Estos ritmos están dirigidos por el "reloj biológico", un conjunto de neuronas denominado núcleo supraquiasmático (NSQ), que se localiza en el hipotálamo, en la base del cerebro.

El ritmo sueño-vigilia que nos permite ser activos durante el día y dormir durante la noche, así como el ritmo de temperatura corporal, con una oscilación aproximada de un grado centígrado, son dos ejemplos de tales ritmos circadianos. En una persona sana la temperatura es más alta durante el día, con el máximo hacia las 6 de la tarde, disminuyendo progresivamente hasta alcanzar el mínimo hacia las 6 de la mañana e incrementándose de nuevo para la preparación del despertar.

En resumen, la temperatura corporal alta coincide con la parte del ciclo en que somos activos y la disminución de la misma con la parte del ciclo en que debemos descansar y dormir. Estas oscilaciones pueden definirse por su amplitud y por la fase del ritmo, además de por el periodo que presentan.

Una característica del "reloj" del NSQ es su capacidad de ajuste o sincronización al día externo. Cuando se producen los cambios horarios o cuando se viaja de Europa a América nuestros ritmos biológicos deben ajustarse al horario nuevo, pero durante el periodo de ajuste tenemos que padecer los síntomas conocidos como "jet lag".

La luz, principal factor que ajusta o sincroniza el reloj biológico, es captada por los fotorreceptores de la retina y su información es transmitida a través del tracto retino-hipotalámico al NSQ. Recientemente, se ha descubierto un nuevo fotorreceptor en la retina, diferente a conos y bastones, cuya función es la fotorrecepción circadiana para el ajuste del reloj biológico. En la actualidad se está estudiando su fotopigmento (la melanopsina) para conocer la longitud de onda de la luz más efectiva para esta función.

La relación con el Alzheimer

Algunos estudios indicados en la bibliografía del final señalan que los enfermos de Alzheimer, al compararlos con personas mayores sanas o con personas jóvenes, muestran un retraso en la fase del ritmo de temperatura corporal y también en la del ritmo de actividad. La amplitud de estos ritmos está reducida tanto en los enfermos de Alzheimer como en las personas mayores sanas con respecto a los jóvenes.

Podemos decir, por lo tanto, que en el envejecimiento normal se producen determinadas modificaciones de los ritmos de temperatura y actividad/reposo, e incluso algunas modificaciones en los patrones de sueño, pero no se acompaña con agitación o actividad motora nocturna, que son características de determinadas demencias.

Debemos recordar que el ritmo de temperatura corporal influye significativamente en la inducción del sueño, la disminución de la misma durante la noche determina cuánto y cómo dormimos. Puesto que los enfermos de Alzheimer tienen un retraso en la fase del ritmo de temperatura, tienen mayores problemas de descanso por la noche. La luz podría actuar corrigiendo este desfase. Los problemas de estas personas pueden estar agravados pues con frecuencia están en ambientes con luz de baja intensidad y en general tienen poca actividad física.

Ambos factores, la actividad física y la luz, son muy importantes para el ajuste de nuestro reloj biológico, para los que estamos sanos y, por supuesto, también para los enfermos. Los estímulos psico-sociales también son sincronizadores o ajustadores de los ritmos circadianos.

Los estudios de Van Someren se han basado en la fototerapia de luz intensa para mejorar el ritmo de actividad/reposo de estos enfermos, pues sabemos que el sistema circadiano es insensible a la luz de intensidad baja. La intensidad de la luz en el interior de las casas es de 300 lux o menos, sin embargo la intensidad de luz del exterior, incluso en un día nublado, es de 3000 lux o más. La luz artificial brillante utilizada en los estudios de Van Someren fue de 2.500 a 3000 lux. La melatonina, que induce al sueño y produce una mejora de la calidad del mismo, es una sustancia segregada por la glándula pineal solamente durante la noche. Según Asayama y colaboradores (2003) la administración exógena de esta sustancia parece ser útil en pacientes con enfermedad de Alzheimer mejorando el ritmo sueño/vigilia sin presentar ningún efecto secundario.

En cualquier caso, cuando se les da un tratamiento con luz o melatonina lo más importante es recordar que esos pacientes tienen un tiempo interno subjetivo, por lo que se debe medir el ritmo circadiano real del paciente antes del tratamiento. El número de horas de retraso del ritmo a que aludíamos antes puede ser diferente en cada paciente, un dato que los clínicos deben usar para ajustar el tratamiento cronobiológico y hacerlo más efectivo.

Sabemos además que el tratamiento de exposición a la luz brillante no es igualmente efectivo a cualquier hora del día. El dado por la mañana temprano tiene por finalidad adelantar la fase del ritmo, y el dado al atardecer, retrasarlo. Algunos pacientes pueden tener un retraso en la fase del ritmo tan grande que, si se da el estímulo intenso por la mañana, se estaría actuando sobre el comienzo del ciclo circadiano, y no sobre el final, y, por lo tanto, se estaría produciendo un retraso mayor de fase.

Además de estas precauciones (retraso o avance en la fase del ritmo del sueño), se debería tener en cuenta la longitud de onda de la luz, la intensidad y la duración de la exposición.

En cuanto a la melatonina, se debe considerar la cantidad y la hora a la que se debe de administrar. Es necesario seguir trabajando para desarrollar los protocolos más adecuados a los enfermos de Alzheimer y distinguirlos de enfermos con otros tipos de demencia, como las producidas por degeneraciones fronto-temporales. Según los estudios de Harper, en tales degeneraciones el ritmo de actividad motora tiene un avance de fase con respecto a los controles, mientras que el ritmo de temperatura corporal aparece normal, por lo que el tratamiento cronobiológico debe ser diferente al aplicado a los enfermos de Alzheimer.

Sería deseable que en nuestro país (España) se desarrollasen programas con la metodología adecuada y necesaria para tratar las consecuencias del desajuste de los ritmos circadianos, tanto en los enfermos que permanecen en su hogar como en los que se encuentran en residencias geriátricas. Tal vez el nuevo Centro Reina Sofía (en Madrid), como centro puntero para el tratamiento integral de la Enfermedad de Alzheimer, tenga en cuenta e impulse el desarrollo de este nuevo campo de conocimiento.

Conseguir una mejora en la cantidad y calidad de sueño de los enfermos de Alzheimer, utilizando métodos no invasivos y carentes de efectos secundarios indeseados, redundará en el bienestar y satisfacción no sólo de estos enfermos sino también de sus cuidadores, ya sean profesionales o familiares.

Bibliografía

• Asayama K, Yamadera H, Ito T, Suzuki H, Kudo Y, Endo S. 2003. Double blind study of melatonin effects on the sleep-wake rhythm, cognitive and non-cognitive functions in Alzheimer type dementia. J Nippon Med Sch. 70(4):334-41.
• Cheng Y, Feng Z, Zhang QZ, Zhang JT. 2006. Beneficial effects of melatonin in experimental models of Alzheimer disease. Acta Pharmacol Sin. 27(2):129-139.
• Dowling GA, Hubbard EM, Mastick J, Luxenberg JS, Burr RL, Van Someren EJ. 2005. Effect of morning bright light treatment for rest-activity disruption in institutionalized patients with severe Alzheimer's disease. Int. Psychogeriatr. 17(2):221-36.
• Harper DG, Volicer L, Stopa EG, McKee AC, Nitta M, Satlin A. 2005. Disturbance of endogenous circadian rhythm in aging and Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 13(5):359-68
• Van Someren, E.J.W., Swaab, D.F., Colenda, C.C., Cohen, W.,McCall, W.V.and Rosenquist, P.B. 1999. Bright light therapy: improved sensitivity to its effects on rest-activity rhythms in Alzheimer patients by application of nonparametric methods. Chronobiol. Int., 16: 505-518.
• Wang JZ, Wang ZF. 2006. Role of melatonin in Alzheimer-like neurodegeneration. Acta Pharmacol. Sin. 27(1):41-49