El Dr. Pablo Martínez es neurólogo y desde el mes de septiembre de este año se ha vinculado a Fundació ACE - Institut Catalá de Neurociències Aplicades como Director de Investigación en una apuesta por fortalecer aun más este importante apartado. El Doctor Martínez-Lage, quien se desempeñaba como Coordinador de la Unidad Clínica de Trastornos de Memoria; Departamento de Neurología y Neurocirugía, Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra ha participado en diferentes estudios  de investigación (casi todos de fase III) relacionados con Demencia Vascular, Deterioro Cognitivo Leve y enfermedad de Alzheimer.

Fundació ACE - Institut Catalá de Neurociències Aplicades y Magazín Alzheimer, le dan la bienvenida al Dr. Martínez Lage, quien además de su reconocida trayectoria comparte ahora nos quienes hacemos parte de este grupo de trabajo, su calidad personal. Para completar esta presentación ofrecemos un muy interesante artículo suyo, resumen de la ponencia presentada en el XI Curso Nacional de Enfermedad de Alzheimer "Nuevos Paradigmas" (2006) y cuyas memoria editaron Andrómaco (Grupo Grünenthal España) y Prous Science, S. A.

Disfunción neurovascular y enfermedad de Alzheimer: ¿dicotomía o interacción?

Los factores de riesgo vascular tradicionales en paciente de 50-60 años son también factores de riesgo para la demencia en general y para la enfermedad de Alzheimer (EA) en particular: Por ejemplo, se ha comprobado que el tratamiento para la hipertensión reduce hasta un 50% la incidencia de demencia en una población o la aparición de una demencia después de un ictus.

Hay también otros factores de riesgo menos conocidos, como la concentración de homocisteína, que se asocia al grado de atrofia [en la corteza] entorrinal y puede tener efectos neurotóxicos. La conjunción de distintos factores de riesgo aumenta el riesgo total de demencia.

Los mecanismos por los que estos factores de riesgo vascular provocan demencia son variados. Uno es la provocación de un infarto cerebral, que tiene un gran riesgo de demencia posterior, riesgo que se duplica si el infarto es silente.

Otro mecanismo es la disminución de la respuesta cerebral, como con la asociación entre hipertensión arterial y atrofia temporal medial, o el hecho de que a mayor riesgo vascular, menor tamaño cerebral.

La demencia mixta, con componentes degenerativo y vascular, es la forma más frecuente, según se ha demostrado en estudios epidemiológicos en diversos países. Se ha demostrado también que, con un mismo perfil de criterios neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer, la incidencia de demencia es mucho mayor si existe una lesión vascular cerebral de grandes arterias o lacunar.

La interacción de la enfermedad vascular con la neuropatología de la EA favorece la expresión clínica de la demencia. Muchos trabajos van en esta misma línea.

Esta interacción patogénica entre enfermedad de Alzheimer y enfermedad vascular podría deberse a que la primera provoca lesiones vasculares, o bien a que la isquemia ocasiona cambios anatomopatológicos propios de la EA, o bien se trata de una mera coincidencia.

Un 30%-40% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer sufre un infarto, porcentaje muy superior al 20% que se da entre la población general. Los pacientes con EA y angiopatía amiloidea tienen más infartos corticales que los controles (ver en glosario Ensayo Clínico Aleatorio)

Además, la angiopatía amiloidea contribuye a la demencia en la enfermedad de Alzheimer, aumenta el riesgo de demencia y favorece las lesiones de la sustancia blanca, lo cual, a su vez, aumenta el riesgo de infarto, sobre todo si hay hipertensión arterial.

Con respecto a las placas angiocéntricas y pericapilares, es imposible decir si proceden del vaso o no, o si el amiloide es el mismo, aunque se han hallado diferencias. Por otra parte, hay una asociación de origen desconocido entre la concentración plasmática de amiloide beta y las lesiones de la sustancia blanca, y se ha observado que, en pacientes con hipoperfusión o episodios de anoxia, se produce en depósito de amiloide beta.

En otro estudio se halló una relación entre ateromatosis de grandes arterias y formación de ovillos. El estudio de Honolulu mostró una relación entre la cantidad de placas y ovillos y la hipertensión arterial.

A partir de los resultados de un estudio experimental, se ha propuesto una explicación a todos estos datos. Se crearon tres modelos en ratones:

• Uno vascular con inyecciones estriatales de endotelina para provocar infartos subcorticales lacunares;
• Otro de enfermedad de Alzheimer con inyecciones cerebroventriculares de amiloide beta;
• Otro en que se sumaban las dos actuaciones anteriores.

Los investigadores observaron que, al aplicar el modelo vascular y de enfermedad de Alzheimer a la vez, la cantidad de glía y micrología en el hipocampo era mucho mayor que al aplicar el modelo vascular o el de Alzheimer por separado.

La explicación de esto es que se debe a los fenómenos a distancia de la isquemia cerebral, que estarían favorecidos por la enfermedad de Alzheimer.

En resumen, en la enfermedad de Alzheimer la génesis del amiloide y el proceso de la enfermedad implican mecanismos muy distintos relacionados con diversos procesos, como las reacciones de oxidación y reducción y la excitotoxicidad. Estos procesos son los mismos que intervienen en la isquemia cerebral:

• Inflamación
• Polimorfismo ApoE
• Excitotoxicidad, etc.

Así pues, se trata de unos mismos mecanismos moleculares que están presentes en procesos patológicos supuestamente distintos.

Con los datos disponibles no puede concluirse que la enfermedad de Alzheimer sea una enfermedad vascular, a pesar de lo propuesto por De la Torre. En cambio, Zlokovic sugiere que la patología de la barrera hematoencefálica y de la pared vascular interactúa para aumentar el depósito de amiloide y la inflamación. Hay que investigar esta teoría, incluyendo el efecto de los factores de riesgo.

Glosario de términos y aclaraciones

Incidencia: La incidencia es la frecuencia con la que aparecen casos nuevos de una enfermedad en una población determinada, en un período determinado. Generalmente expresada en número por cada 100.000 habitantes

Ictus: El Ictus es una enfermedad cerebrovascular que afecta a los vasos sanguíneos que suministran sangre al cerebro. También se la conoce como Accidente Cerebro Vascular (ACV), embolia o trombosis).

Atrofia de la corteza entorrinal: Las placas y los ovillos aparecen en el cerebro del enfermo con Alzheimer de una manera selectiva en zonas preferentes muy concretas. Al inicio de todo estas lesiones aparecen en la región que se llama corteza entorrinal en la cara interna del lóbulo temporal

Infarto Silente: También se denomina infarto asintomático, ya que no presenta ningún síntoma o solo síntomas leves por lo general no percibidos por la persona que lo sufre. El infarto silente puede que sólo se detecte algún tiempo después de practicarse un electrocardiograma (ECG) por cualquier otro motivo.

Isquemia: En medicina, se denomina isquemia al sufrimiento delular causado por la disminución transitoria o permanente del riego sanguíneo y consecuente disminución del aporte de oxígeno de un tejido biológico. Este sufrimiento celular puede ser suficientemente intenso como para causar la muerte celular y del tejido. Una de las funciones principales de la sangre es hacer que el oxígeno tomado por los pulmones circule por el organismo y llegue a todos los tejidos del cuerpo.

Ensayo Clínico Aleatorio: Aleatorio significa que los pacientes se agrupan al azar (generalmente empleando un programa informático). Los pacientes típicamente se dividen en un grupo de tratamiento y un grupo placebo. El grupo placebo (también denominado «grupo de control») puede recibir el tratamiento convencional actual o no recibir tratamiento alguno.

Hipoperfusión: El término hipoperfusión hace referencia a una disminución persistente del riego sanguíneo que afecta a una área concreta del cerebro (focal) en varios puntos (múltiple).

Ateromatosis: La ateromatosis vascular consiste en el desarrollo de placas de ateroma en el interior de los vasos sanguíneos que endurecen y ocluyen las arterias.  Las "células espumosas" reunidas en la pared del vaso sanguíneo forman una veta de grasa. este es el inicio de la formación de la placa de ateroma.

Anoxia: En medicina la anoxia es la falta casi total de oxígeno en un tejido.

Glía y micrología: Además de las neuronas, el sistema nervisoso está constituido por células gliales. Al conjunto de células gliales se las denomina genéricamente glía o neuroglía. Hay alrededor de 10 a 50 veces más células gliales que neuronas. Las microglías son células pequeñas con núcleo alargado y con prolongaciones cortas e irregulares que tienen capacidad fagocitaria. Se originan en precursores de la médula ósea y alcanzan el sistema nervioso a través de la sangre; representan el sistema mononuclear fagocítico en el sistema nervioso central.

Excitotoxicidad: Excitotoxicidad es el proceso patológico por el cual las neuronas son dañadas y destruidas por las sobreactivaciones de receptores del neurotransmisor excitatorio glutamato, como el receptor NMDA y el receptor AMPA.

Barrera Hematoencefálica: La barrera hematoencefálica es una barrera entre los vasos sanguíneos y el sistema nervisoso central. La barrera impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen, permitiendo el paso de nutrientes y oxígeno.