En el marco de la VI Conferencia Bienal Barcelona/Pittsburg, realizada entre los días 21 y 23 de mayo pasados, el Dr. Lewis H. Kuller fue el encargado de ofrecer la conferencia inaugural con el nombre con que se titula este artículo "La Prevención comienza a los 50". Posteriormente el Dr. Kuller tuvo la deferencia de atender una rueda de prensa en la que respondió inquietudes sobre sus investigaciones.

Los asistentes y participantes en la Conferencia tuvieron el gusto de escuchar a quien es calificado como uno de los principales epidemiólogos de los Estados Unidos y del mundo, maestro de buena parte de los más importantes epidemiólogos actuales. El Dr. Kuller es Profesor e Investigador de Salud Pública en el Department of Epidemiology, Graduate School of Public Health, University of Pittsburg (entidad co-organizadora de la Conferencia) en áreas como la prevención de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer, enfermedades crónicas y nutrición y las bases epidemiológicas de programas de medicina preventiva. Prueba de ello son sus casi 500 documentos publicados sobre enfermedades cardiovasculares, salud femenina, diabetes y cáncer.

El Dr. Kuller expuso los resultados y conclusiones de sus estudios, y ello nos permite asumir con responsabilidad el compromiso de poner blanco sobre negro lo que se conoce sobre la prevención de la enfermedad de Alzheimer (EA), un tema sobre el cual se vierten en los medios de comunicación numerosas especulaciones, y sobre el que el público eleva constantes preguntas.

La información ofrecida por el Dr. Kuller ha sido ordenada y editada de forma tal que la podemos ofrecer en forma de diálogo (en parte real y en parte hipotético), en dos partes, la primera de las cuales es este artículo y la segunda en el artículo 2 de este mismo boletín.

Ante todas las noticias que se ofrecen cada día sobre la EA, y que han generado un ambiente de optimismo (quizá desmedido) con relación, por ejemplo, con la pronta aparición de medicamentos más efectivos (en un período de 2 a 5 años, según algunos) o con la posibilidad de diagnósticos por medio de neuroimagen e incluso biomarcadores, la primera pregunta que nos asalta es, ¿Qué importancia tiene la prevención de la demencia y de la EA?

Según el Dr. Kuller, la prevención de la EA (y otras demencias) es de crítica importancia. El aumento de la población de personas mayores con "alto riesgo" se puede traducir en un incremento de la prevalencia de la demencia en nuestra sociedad (es decir, el número de casos de la enfermedad existentes en una población en un momento o un período dado) y sus costes asociados. La esperanza de vida aumenta linealmente, y la proporción de personas mayores (de 65 años, al menos en la población de los países desarrollados) crece rápidamente en relación con los jóvenes. La demencia, sin embargo, crece aún más rápidamente, debido a que aumenta exponencialmente después de los 65 años.

Sin embargo, el debate y el esfuerzo se ha centrado, hasta ahora, en el tratamiento más que en la prevención de la EA (y otras demencias). La cuestión es que las terapias de diverso tipo no permiten lograr ─con la efectividad que se requiere─ detener o ralentizar la enfermedad, aunque es posible que las investigaciones den resultados en unos años.

Mientras tanto, la prevención se ha descuidado, en parte, porque no deja de ser curioso hablar de prevención en el marco de una enfermedad de la cual aun se desconocen aun todas sus causas y su cura. Sin embargo, un nuevo panorama se ha desplegado en los últimos años con relación a la EA, y tiene como principal novedad la posibilidad de identificar, mediante una neuroimagen (PET Scan), el β-Amiloide o los primeros cambios que suceden (en el hipocampo, los ventrículos y el lóbulo frontotemporal) en un cerebro normal o con Deterioro Cognitivo Leve.

Esta circunstancia -unida al cada vez más precoz diagnóstico clínico de la EA- han permitido acotar una franja de edad (45 a 50 años) a partir de las cual en la que parece ser que existe un aumento del riesgo de demencia. Es en este momento cuando se debe intentar detenerse el deterioro, mediante la prevención y ese fue el llamdo hecho por el Dr. Kuller..

Precisamente, es importante actuar en aquella franja de tiempo en que se puede evitar la aparición de algunos de los factores de riesgo (hasta hoy identificados) que favorecen la aparición de la EA, e incluso evitando que una vez aparecidos cobren el nivel de "Alto Riesgo". En resumen, por todo lo anterior la prevención de la EA (y otras demencias) es de suma importancia.

Establecida la importancia de la prevención la siguiente pregunta es obligada, ¿puede prevenirse la EA? 

Como se ha dicho, mientras la terapia de la demencia tiene un efecto limitado y un futuro aun incierto, la opinión generalizada es que la prevención es posible, y este fue el mensaje que compartió el Dr. Kuller con los asistentes a la VI Conferencia Barcelona-Pittsburg.

Tal opinión resulta del hecho que, actualmente, se está en disposición de determinar algunos de los factores de riesgo asociados a la EA y, con base en ello, determinar si las terapias aplicadas a ellos podrían evitar algunas demencias.

Notemos que no solo se habla de la prevención de la EA, sino de la prevención del "alto riesgo", es decir una diana anterior a la enfermedad misma (por ejemplo, a la acumulación de β-amiloide). Así pues, se apunta no solo a la prevención directa de las alteraciones propias de la EA (patofisiología), por ejemplo de la memoria, sino a factores anteriores que pueden elevar el riesgo de que ocurran tales alteraciones.

¿Cuáles son los factores de riesgo hasta ahora identificados como asociados con la aparición de la EA?

Según el Dr. Kuller los posibles factores de riesgo identificados con la aparición de la EA son:

• Las enfermedades vasculares asociadas con la presión arterial alta generan con el tiempo ("período de incubación") daños en los órganos, debido a la enfermedad de los pequeños vasos que los irrigan. Las consecuencias en los órganos son de orden físico y bioquímico, tales como: el aumento de Albuminurea en los riñones, lo que hace decrecer la función renal; las enfermedades micro-vasculares en los ojos, la hipertrofia ventricular izquierda en el corazón, la rigidez vascular, el aumento del grosor medial de la pared vascular, la dilatación de las arterias; las anomalías de la Sustancia blanca y los "infartos silenciosos" (lacunares) en el cerebro.Particularmente, las anomalías en la Sustancia Blanca del cerebro ─ ocasionada por la enfermedad vascular─ producen, entre otras cosas, estrés oxidativo e inflamación que pueden conllevar a la acumulación de β-Amiloide (y por ende a la EA) o bien, la pérdida o modificación de neuronas y otras células que pueden conducir a una atrofia cerebral con alteración del tamaño de los ventrículos.

• El "envejecimiento patológico" incrementa el riesgo de EA debido al envejecimiento prematuro. Bien sea por causas genéticas monogenéticas (hereditarias) o poligenéticas (esporádicas) o por exposiciones ambientales (p. Ej., radiación, exceso calórico, inflamaciones, etc.) se puede producir un envejecimiento biológico patológico que, con el tiempo, puede causar el acortamiento de la vida debido a: pérdida de elasticidad en los tejidos, disfunciones cardio-pulmonares, alteraciones endocrinas, musculares y celulares, inflamación) y estrés oxidativo que, como en los problemas vasculares, pueden generar la acumulación de β-Amiloide y la EA.

• La EA es un trastorno único y particular, ocasionado por: el incremento de la producción de β-Amiloide tóxico (o decrecimiento del metabolismo de APP). Se considera que las causas de ello pueden ser: a) genéticas, bien sea monogenéticas o hereditarias (casos familiares), o bien poligenéticas (casos esporádicos no hereditarios); b) Exposición ambiental con un largo período de incubación a organismos vivos (virus); a partículas acelulares (no son seres vivos), patógenas y transmisibles (priones); excesos o deficiencias nutricionales; tóxicos químicos.Sin embargo, aun no se conoce la vía por la que se produce la acumulación del amiloide en el cerebro. Se ha encontrado que, en algunos casos de enfermedades inflamatorias de órganos como corazón, pulmones o riñones se presenta una "amiloidosis periférica", algo que también podría ocurrir en el cerebro.

Hoy por hoy, es frecuente recibir noticias sobre las supuestas propiedades preventivas de infinidad de sustancias y alimentos (el curry, la vitamina E, el Ginkgo Biloba, el Omega 3, la nicotina, determinas algas, etc.), muchas de ellas sin sustento científico alguno, y muchas otras apenas en fase de estudio. Así pues, ¿Cuáles son las medidas de prevención que se puede decir que se consideran adecuadas actualmente?

Realmente, no existen pruebas contundentes sobre las medidas preventivas, existen indicios de que una dieta saludable, hacer ejercicio, no fumar y, principalmente, controlar la hipertensión, pueden reducir el riesgo de padecer EA. Sin embargo, hay que continuar con los estudios.

El lector se debe preguntar entonces, ¿qué hay que hacer para que se lleguen a conocer con mayor detalle los factores de riesgo de la EA y posibles formas de prevenirla?

El Dr. Kuller presentó una serie de hipótesis basadas en los principales factores de riesgo conocidos (vascular, envejecimiento patológico, la nutrición y el metabolismo de las lipoproteínas y la inflamación),  sobre las cuales había que trabajar para conocer con mayor detalle el nivel de riesgo y cómo prevenirlos y controlarlos.

La hipótesis vascular plantea que se deberían estudiar  premisas o resolver interrogantes como:

• La hipótesis primaria es si la enfermedad vascular cerebral es una patología causal de la EA.
• Muchos casos de demencia tienen una combinación de EA y patología vascular.
• ¿Es la presión arterial en la edad madura es un factor de riesgo para la EA?
• ¿Podría un estricto control de la presión arterial en la edad madura o antes, o la prevención de la presión arterial reducir el riesgo, no solo de demencia vascular, sino también de EA (especialmente patofisiología EA, por ejemplo: aparición de placas y ovillos o la pérdida neuronal, descenso cognitivo)?
• ¿Existen poblaciones en las cuales la presión arterial no se incremente con la edad?
• ¿Están, tales poblaciones, en bajo riesgo de presentar patofisiología EA?
• Evaluar las hipótesis vasculares en muy difícil debido a que: no se puede contar con un grupo control sin tratamiento; podría existir diferencias por tipos de  terapias farmacológicas antihipertensivas; a largo plazo, un mejor control de la presión arterial podría ocasionar un descenso en las posibilidades del estudio (debido a la menor cantidad de individuos con desórdenes provocados por la presión arterial alta).

La hipótesis de la EA como un desorden por envejecimiento, debería dilucidar si:

• Evidentemente la EA es, principalmente, un desorden por envejecimiento.
• La manifestación de la patofisiología  podría ser encontrada con relativamente similar prevalencia por edad entre poblaciones.
• Las diferencias primordiales entre poblaciones deberían estar relacionadas a variaciones en el envejecimiento biológico.
• Las medidas periféricas del envejecimiento biológico (la capacidad funcional, la rigidez vascular, la densidad muscular, la función pulmonar, marcadores bioquímicos, etc.) podrían estar asociadas con el riesgo de padecer EA o presentar su patofisiología.
• ¿Tienen aquellos individuos con buenas medidas periféricas baja prevalencia de EA o su patofisiología?
• ¿Cuál es la incidencia de la EA y su patofisiología entre los "síndromes" de envejecimiento preventivo genético?

La hipótesis relacionada con la nutrición y el metabolismo de las lipoproteínas plantean resolver si:

• El incremento del ácido graso Omega-3 ¿reduce el riesgo de demencia? ¿Tienen los japoneses más baja incidencia de EA (especialmente las mujeres japonesas mayores)?
• ¿Existe evidencia de menor riesgo de demencia con la Dieta Mediterránea? Aparentemente, no hay evidencia de menor incidencia de EA en el sur de Europa.
• Existe alguna evidencia de menor riesgo de incidencia de EA entre vegetarianos.
• ¿Las deficiencias nutricionales, por ejemplo, de vitaminas B12 o ácido fólico generan mayor riesgo de EA?

Las preguntas con relación a la hipótesis de la inflamación son:

• ¿Los individuos con respuesta inflamatoria genéticamente activada tienen mayor riesgo de EA?
• ¿La respuesta inflamatoria húmeda (dampening) reduce el riesgo de demencia? ¿Cuáles pueden ser los medicamentos útiles?
• ¿Cómo identificar si existe un agente infeccioso, aumento de inflamación o demencia?
• ¿Se deberían evaluar agentes anti-inflamatorios más potentes?

De acuerdo con lo anterior ¿Cuáles son actualmente las mejores opciones sobre las cuales trabajar?

• ¿Podría un "cóctel" farmacéutico o no farmacéutico de terapias preventivas ya probadas para ralentizar el deterioro, disminuir también el riesgo de demencia? (¿se deben plantear treparías agresivas Vs menos agresivas, por ejemplo: cóctel "poli-píldora" +  ejercicio físico + abandono del hábito de fumar?).
• ¿Una alta ingesta de ácidos grasos Omega-3 prevendrá el deterioro cognitivo o la EA? (Posiblemente habría que plantear un diseño factoral con control de presión, ejercicio, nuevos agentes anti-inflamatorios, etc.).
• ¿El suministro de medicamentos que moderan la lipoproteína relacionada con los receptores o modificadores en el cerebro reducirá el riesgo de demencia?
• ¿El suministro de medicamentos que pudieran modificar (ralentizar) el proceso de envejecimiento reducirá el riesgo de demencia? ¿qué medicamentos?

Como vemos la labor aun es ardua, pero el camino por recorrer se empieza a aclarar. El hecho de empezar a hablar de verdaderas posibilidades de prevención es realmente esperanzador. Para ello el Dr. Kuller hizo un llamado a la comunidad científica a nuevas investigaciones con base en las siguientes necesidades:

• Evaluar si la actividad física, el peso normal, no fumar, bajo LDL, la presión arterial baja y el ejercicio físico reducen el riesgo de EA, la longevidad y la salud en general ("La hipótesis del cerebro saludable").
• Realizar más y mejores estudios internacionales con neuroimágenes.
• Focalizar los estudios sobre un subgrupo poblacional (no contentarse solo con la prueba conveniente).
• Evaluar hipótesis específicas y no solamente mejorar las descripciones.

Buena parte de la prevención está en nosotros mismos, pero también en los sistemas de salud. De nosotros dependen que unos buenos hábitos de vida reduzcan los riesgos de sufrir enfermedades como las vasculares, pero también de que tengamos algún factor de riesgo ayudemos a controlarlos. Por otra parte, los sistemas de salud deben apoyar a la sociedad para que la prevención y el control de los factores de riesgo sea lo más global, expedido, continua y efectivo posible.

Precisamente, en la segunda aparte de este artículo, se ofrece un resumen sobre el control que debe ejercerse sobre el que es considerado el principal factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico (no hereditario): la hipertensión arterial.