La enfermedad de Alzheimer (EA), es un desorden neurológico caracterizado por la pérdida de memoria y la disminución progresiva de las funciones cognitivas. A nivel microscópico, los cerebros de pacientes de EA muestran unas estructuras anómalas como consecuencia de la deposición extracelular de la proteína ß-amiloide (ßA) formando placas seniles y ovillos neurofibrilares en el interior de las neuronas, induciendo la consiguiente alteración en la transmisión sináptica en determinadas áreas cerebrales.

El 80% de los casos de EA, se hallan correlacionados con la Angiopatía Cerebral Amiloide (AAC), término común utilizado para definir la deposición de ß-amiloide (ßA) en las paredes de las arterias corticales de tamaño pequeño y mediano procedentes del espacio leptomeningeo. Aunque la (AAC) es una causa importante de desórdenes cerebrovasculares incluyendo las hemorragias cerebrales, leucoencefalopatías, así como estados de demencia y de infarto isquémico, queda por dilucidar si en la (EA), dichas lesiones vasculares son coincidentes o éstas son la causa del proceso patológico.

Amiloidosis es un desorden generado por la alteración en la conformación de la proteína (ßA), la cual induce una agregación o formación de fibrillas anómala. Un grupo muy diverso de proteínas, presentes normalmente en forma soluble en plasma, se pueden autoensamblar en fibrillas y crear depósitos en diferentes tejidos, generando daño tisular, disfunción de los órganos y en consecuencia la muerte. Aunque éstas proteínas, son productos de genes normales, las formas precursoras pueden experimentar substituciones anómalas de algunos aminoácidos, induciendo agregaciones no deseadas en forma de fibrillas. El aumento en los depósitos de ß-A, ya sea en la circulación o localizado en determinados tejidos, puede ser el resultado de la sobreexpresión de dicha proteína, un metabolismo defectuoso o de ambos factores a la vez.

Existen mutaciones en el gen AßPP que codifica la proteína precursora del ß-amiloide relacionados con la hemorragia cerebral y la amiloidosis. Una de ellas la mutación Dutch-type (HCHWA-D) que induce una enfermedad autosómica dominante definida desde el punto de vista clínico por hemorragias recurrentes, demencia vascular y hemorragias cerebrales fatales entre los 50-60 años y que fue detectada en varias familias de Kawijk y Scheveningen (Netherlands). Los dos tercios de los pacientes murieron como consecuencia de la primera hemorragia cerebral, mientras que el resto presentó episodios más leves pero que condujeron posteriormente a la demencia y al deterioro congnitivo. Desde el punto de vista histológico se observó una deposición anómala de ß-amiloide en las paredes de las arterias corticales y leptomeníngeas y en los vasos del cerebelo. Además de estos signos en el sistema vascular, los pacientes presentaban las placas difusas observadas en (EA) mientras que los ovillos neurofibrilares se hallaban ausentes.

Otro tipo de mutación es la Iceland (HCHWA-I), desorden autosómico dominante caracterizado por depósitos anómalos de ß-amiloide en las arterias pequeñas y arteriolas del espacio leptomeníngeo, cortex cerebral, ganglios basales y cerebelo. Aunque el cerebro es el principal órgano implicado, aparecen depósitos de ß-amiloide en los tejidos periféricos como la piel, bazo, nódulos linfáticos, vesículas seminales etc. Dicha patología aparecía asociada a unas familias del ámbito rural en Islandia, siendo el factor clínico más destacable, la hemorragia cerebral con un desenlace fatal en la mitad de los casos, durante la 3ª ó 4ª década de la vida. La capacidad cognitiva seguida de demencia, se hacía patente en aquellos pacientes que habían superado los episodios hemorrágicos. Una característica de este tipo de AAC era el hecho de que los niveles de otra proteína amiloidea, la cistatina, eran muy elevados en el fluído cerebroespinal, siendo una variante genética de dicha proteína (ACys-Q68), el principal constituyente de los depósitos de ß-amiloide.

Cada vez existen más evidencias de que la neuropatología relacionada con la enfermedad de Alzheimer, es más compleja que la simple formación en el cerebro de placas seniles u ovillos neurofibrilares. Una amplia gama de lesiones vasculares (AAC, degeneración microvascular y lesiones en la substancia blanca), son evidentes en la mayoria de los casos de (EA). Una simple hemorragia en un lóbulo cerebral, debido a la angiopatia amiloide, asociado normalmente a los síntomas neurológicos, no constituye un factor clínico característico de EA, no obstante múltiples micro-hemorragias pueden originar o contribuir al deterioro cognitivo y la demencia. Si estas lesiones vasculares son coincidentes o causales en los procesos patogénicos de EA, ello constituye por sí mismo un tema de sumo interés y objeto de investigación en los próximos años. La pequeña correlación entre la severidad de la angiopatía amiloide cerebral y la magnitud de los cambios parenquimales unido a la falta de poder reproducir la pérdida neuronal en modelos de animales transgénicos de (EA), sugiere que otros factores hoy por hoy desconocidos, podrían modular la generación de ß amiloide y de los ovillos neurofibrilares.

Nuevos avances sobre la relación entre el ß amiloide y la disfunción neuronal implicara la búsqueda de nuevos modelos animales. En este contexto cabe destacar las investigaciones llevadas a cabo por el Prof William Van Nostrand en la Stony Brook University (Nueva York), el cual ha estudiado ampliamente los mecanismos de toxicidad del ß amiloide en cultivos primarios de células de musculatura lisa procedentes de vasos cerebrales humanos del espacio leptomeníngeo, como una aproximación a nivel experimental que permita conocer los mecanismos de acción del ß amiloide en la AAC. Asimismo el Prof Van Nostrand, ha obtenido recientemente un modelo de ratones transgénicos que expresan la proteina precursora neuronal AßPP conteniendo las mutaciones Swedish (KM670/671NL) y la mutación Dutch/Iowa (ED 693/694 QN). Dichos ratones presentan en función de la edad, una acumulación de ß amiloide en los microvasos cerebrales y más concretamente en forma de depósitos perivasculares, constituyendo un buen modelo experimental que permitirá avanzar en el conocimiento de los mecanismos implicados en la Angiopatía Amilode Cerebral y en el establecimiento de nuevas terapias.