Un estudio con participación española muestra la primera evidencia de que los efectos tóxicos de la proteína beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer están relacionados con la producción anómala del activador tisular del plasminógeno (t-PA), que desencadena una serie de señales en el interior de las células nerviosas que conducen a su muerte.

El activador tisular del plasminógeno (t-PA) podría ser la proteína responsable de la elevada muerte celular que acontece en las placas seniles de los enfermos de Alzheimer, según revela un estudio que se publica en el último número de Embo Journal, en el que han participado expertos del Instituto Municipal de Investigaciones Médicas (IMIM), en Barcelona, y del Instituto Cavalieri Ottolenghi, de Turín, en Italia.

El hallazgo indicaría que la proteína beta-amiloide, estrechamente vinculada al Alzheimer, sería responsable de la patología pero sólo de un modo indirecto, como inductora de la producción excesiva de t-PA, molécula que se puede producir de forma natural en las neuronas en ciertas situaciones, pero que en grandes cantidades les causa la muerte.

El trabajo se inició con el análisis de la presencia de t-PA en muestras de 21 cerebros de pacientes que habían muerto con enfermedad de Alzheimer y de 5 individuos controles. "Observamos que en el cerebro de enfermos de Alzheimer la distribución de t-PA coincidía con la de las placas seniles, es decir, la proteína t-PA se hallaba en las mismas zonas que los depósitos de beta-amiloide, lo que corroboraría que ésta, en contacto con las neuronas, estimula la producción de t-PA", ha explicado a Diario Médico Pilar Navarro, de la Unidad de Investigación en Biología Celular y Molecular del IMIM y codirectora del estudio.

 Pilar Navarro, del Instituto Municipal de Investigaciones Médicas, en Barcelona. A partir de aquí, los investigadores llevaron a cabo estudios bioquímicos mediante el cultivo in vitro de neuronas que determinaron que la t-PA activa señales intracelulares que desencadenan la muerte neuronal.

Para analizar este aspecto, entre otros experimentos, los científicos trataron con beta-amiloide en paralelo neuronas normales y neuronas que eran incapaces de producir t-PA. "Lo que observamos es que mientras el tratamiento con beta-amiloide mata las neuronas normales, las que no tenían t-PA se mostraban resistentes a su toxicidad. Estos resultados indican que el activador tisular del plasminógeno es lo que confiere toxicidad al beta-amiloide", ha asegurado Navarro.

La t-PA es una proteína que producen normalmente las células de los vasos sanguíneos como mecanismo fisiológico para la disolución de trombos, motivo por el cual se usa en clínica para tratar el infarto, tanto cardiaco como cerebral.

La inducción de t-PA por beta-amiloide ya se había descrito, aunque no se había relacionado con su toxicidad, sino todo lo contrario: se le había atribuido un efecto beneficioso por su capacidad de producir otra proteína, la plasmina, que degrada los depósitos de beta-amilode.

Mecanismo alterado

"La t-PA es una proteína que el organismo produce en sangre cuando es necesario disolver un coágulo. En el cerebro aparece como reacción o mecanismo de defensa para destruir las placas de beta-amilode. Sin embargo, si bien ésta debe ser la función fisiológica del t-PA en situaciones normales, en pacientes con enfermedad de Alzheimer el mecanismo está alterado y sucede todo lo contrario, y el t-PA se produce en altas dosis y termina por matar a las células nerviosas", ha afirmado Navarro.

Además de abrir nuevas vías de investigación, el hallazgo puede explicar los efectos adversos observados en la administración de t-PA en pacientes con infarto cerebral o ictus. "La muerte neuronal que se observa plantea controversias en su utilización. Nuestro estudio aporta información sobre las causas de estos efectos secundarios y permitirá trabajar en el diseño de nuevos fármacos menos dañinos".

(The Embo Journal 2005; 24: 1706-1716 ).

Artículo publicado en DIARIO MÉDICO