La historia de la humanidad está repleta de enfermedades que asolaron sociedades enteras casi indefensas ante ellas, pero también de ansiados triunfos. La situación es similar a la actual por la aparición de nuevas afecciones o el incremento de la incidencia de algunas antiguas de las que aún no se tienen tratamientos curativos. La gran diferencia con la actualidad radica en hechos como el desarrollo científico, el afianzamiento de los sistemas socio-sanitarios, la mejor alimentación de la población e incluso el incremento de las prácticas higiénicas (entre otros aspectos). Estos hechos han elevado la expectativa de vida de los seres humanos, eso sí, una situación no globalizada y restringida a un puñado de sociedades con alto poder económico y/o con sistemas socio-sanitarios desarrollados, como Cuba.

Pero antigua o reciente, la historia de la lucha por encontrar tratamientos preventivos, paliativos y la cura definitiva se repite y se evidencia de forma dramática con enfermedades como el Cáncer, el Sida y el Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer (EA) parece una nueva afección de la humanidad pero de seguro no lo es. El incremento de la tasa de supervivencia hace que el número de afectados por esta enfermedad haya aumentado en las últimas décadas y con ello su percepción en la sociedad. Lo que si es novedoso, en términos humanos, es la individualización de la afección, separándola de otras demencias y otorgándole una identidad catalizada por los medios de comunicación.

Si en algo deben ser susceptibles las familias que tienen un enfermo de Alzheimer es en la información relacionada con los avances en los tratamientos, especialmente los que apunten a la curación de la enfermedad. No es fácil saber que nuestro ser querido tiene por delante un camino difícil de recorrer, pero sobre todo que actualmente no se puede desandar. Tampoco debe de ser un camino de rosas, ni justo, ir con la esperanza en la mano y dando tumbos entre las muchas noticias sobre los tratamientos para la EA, especialmente sobre las futuras terapias. Las expectativas creadas sobre el horizonte en el cual se pueda hablar de curación son en muchos casos realmente justificadas, mientras que otras deben ser tomadas con verdadera calma y sin extremas esperanzas.

Como hemos venido advirtiendo desde hace unos meses desde Magazín Alzheimer (MA), debemos confrontar las noticias referentes a la EA con los servicios socio-sanitarios más cercanos, de forma que podamos obtener información útil y tener las justas expectativas ante los avances de los tratamientos. A pesar de ello, no podemos ocultar que ofrecer buenas noticias recompensa y recibirlas reconforta. La verdad es que varias vacunas y muchos nuevos medicamentos están siendo desarrollados para combatir la EA; por ello desde MA consideramos necesario hacer un esbozo, lo más riguroso posible, del estado de la cuestión y de las reales expectativas (más o menos consensuadas dentro de la comunidad científica).

Para iniciar, hagamos un repaso de la EA en función de etiologías específicas, es decir de los daños particulares que se presentan a nivel de células, que generan los efectos conocidos de la enfermedad. La EA se caracteriza por lesiones neuropatológicas que se manifiestan como depósitos de proteínas que se localizan preferentemente en el hipocampo y en otras áreas específicas de la corteza cerebral. Estas lesiones consisten depósitos extracelulares de una sustancia llamada β-Amiloide (placas de β-Amiloide) denominadas en placas neuríticas, y por ovillos interneuronales finamente enrollados de una tipo de proteína tau y formados por neurofibrillas.

El β-Amiloide (descubierto tan sólo en 1984) es producido normalmente por nuestro organismo, pero de modo anormal cuando se tiene Alzheimer como consecuencia de reacciones bioquímicas de otras sustancias como al β-secretasa y la γ-secretasa sobre la proteína precursora llamada amiloide (APP), que se encuentra en diferentes tipos de células. Fisiológicamente, la acumulación de esta proteína en la corteza cerebral provoca que se pegue a los vasos sanguíneos cerebrales y obstruya los nutrientes para las neuronas importantes para la memoria; dicha acumulación afecta también al sistema de circulación sanguínea lo que puede producir síntomas demenciales.

De otro lado, la formación de ovillos de neurofibrillas (descubiertos en 1963) se inicia en la región del hipocampo en la que reside la función de la gestión de la memoria. En este proceso están implicadas las proteínas tau (de donde proviene el término taupatía). En la EA y otras taupatías se produce un fenómeno de hiperfosforilización y/o de fosforilización anormal que en definitiva, es el responsable de la formación de los complejos proteínas tau-PHFs.

Algunos investigadores sugieren que la fosforilización anormal de las proteínas tau no es el único factor implicado en la formación de los ovillos de neurofibrillas y que podrían intervenir otras moléculas como la Apolipoproteína E o el mismo β-Amiloide con lo que los dos procesos más importantes de la enfermedad de Alzheimer estarían interrelacionados. La patología tau siempre precede a la aparición de β-Amiloide.

En resumen, los dos procesos implicados en la enfermedad de Alzheimer podrían estar interrelacionados y, en cualquier caso, conducen a una degeneración y disfunción neuronal. La causa primera de estos procesos no se conoce aun con exactitud, pero los conocimientos arriba descritos permiten dirigir esfuerzos para diseñar y aplicar estrategias terapéuticas y tratamientos específicos que logren impedir o inhibir tales reacciones y obviamente sus efectos.

En la actualidad, parte de los esfuerzos de los investigadores se encaminan a la identificación de las proteína-quinasas implicadas en esta fosforilización anormal. El conocimiento de una estructura permitiría eventualmente, el diseño de un inhibidor enzimático que frene o elimine las proteínas tau anormales y, por lo tanto, la formación de ovillos de neurofibrillas.

Producto de ello, es que actualmente el enfermo de Alzheimer recibe un tratamiento farmacológico que se divide en dos fases, una en la que el suministro de medicamentos pretende reponer un neurotransmisor cuya disminución es típica en un cerebro Alzheimer, compensando la pérdida de neuronas la mayor cantidad de tiempo posible. La segunda fase busca combatir los efectos asociados con la enfermedad como son desorientaciones, alucinaciones, depresiones, cuadros de ansiedad, etcétera.

En la actualidad en Catalunya ? una vez superadas las pruebas que evalúan la eficacia, demandadas por las agencias reguladoras? se suministran inhibidores cómo la Acetilcolinesterasa y otros fármacos como la Memantina, esta última muy recientemente aprobada por la UE para el tratamiento de la EA leve y moderada. Los estudios comparativos entre los diferentes fármacos divergen según los realizadores de los mismos, pero en general se puede considerar que sus beneficios son muy similares.

Sin embargo, se debe aclarar que estos tratamientos son sintomáticos y no logran la estabilización de la enfermedad, sino la de la situación clínica del paciente, mejorar su estado cognitivo y global, las actividades de la vida diaria, los síntomas neuropsiquiátricos, los desórdenes de comportamiento, permitiéndole estar más tiempo en su casa antes de requerir ingreso en un centro geriátrico especializado, además de contribuir a la disminución de la carga a los cuidadores. Estas mejoras se presentaron incluso en pacientes con EA además de lesiones vasculares, hecho que motivó a que la Generalitat de Catalunya aprobara como fármaco para la demencia mixta la Galantamina.

Estos logros aparentemente son exiguos a la luz de nuestros deseos de curación, sin embargo debemos tener en cuenta que como dice el Dr. Rafael Blesa González (Director del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona) ?estabilizar es relativamente frecuente, pero mejorar es raro?.

Pero el verdadero optimismo nos lo comunican los científicos con relación al desarrollo de una vacuna. La mayoría de los investigadores coinciden en cifrar sus esperanzas más cercanas (más o menos diez años) para la cura del Alzheimer en las vacunas, por encima de otras posibilidades como la terapia genética a partir de las investigaciones en biología del desarrollo (especialmente con células madre), o incluso las que buscan cortar la acción de la β-secretasa (y por tanto bloqueando la acumulación de β-Amiloide) actuando directamente en las células, mediante la introducción de un virus específico de la proteína que se quiere alterar.

La investigación con respecto a la inmunización mediante vacunas, es decir anticuerpos que lleguen al cerebro y ataquen los depósitos o placas de β-Amiloide, diverge en tres direcciones. Una la constituye la inmunización pasiva, es decir el diseño y suministración externa de anticuerpos al paciente, dirigidos contra esa proteína mediante sistemas de biotecnología. En diciembre de 2005 el Journal of Neouroinflammation publicó los resultados de un estudio de inmunoterapia pasiva contra β-Amiloide, desarrollado por un grupo de científicos de Estados Unidos (Alzheimer Research Laboratory, University of South Florida y Ronat Neuroscience Corp.), en la cual se concluye que tal inmunoterapia produjo reversión de déficits cognitivos y vacía los depósitos amiloideos en ratones transgénicos. Sin embargo, la terapia incrementa el amiloide vascular y las microhemorragias. Esto sugiere que las pruebas clínicas que evalúen tales tratamientos requerirán precauciones para minimizar y tratar eventos potencialmente adversos asociados con las micro-hemorragias.

Por otra parte, la alternativa de la inmunización pasiva está actualmente en experimentación de fase IIA por parte de la compañía irlandesa Elan Corporation y Wyeth Pharmaceuticals, y es llamada AAB-001. Este compuesto usa proteínas especiales del sistema inmunitario llamadas ?anticuerpos monoclonales? que se inyectan en el flujo sanguíneo para hacer diana y remover la β-Amiloide tóxica. Una vacuna anterior, probada por las mismas compañías usó proteínas β-Amiloide para inmunizar pacientes.

La segunda dirección es la de estimular al organismo para que produzca tales anticuerpos, mediante el desarrollo de una vacuna, e inducir una respuesta inmunitaria de las células B (encargadas de producir anticuerpos). En el Simposio sobre Actualización en Demencias organizado por la Fundació ACE en el pasado mes de septiembre, el profesor Roger M. Nitsch (director de la División de Investigación de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zurich) expuso el estado de la cuestión en relación con la denominada inmunización activa. El grupo encabezado por el Dr. Nitsch, junto a los centros españoles, realizó un pasado experimento en el que se proyectaba la aplicación de 12 inyecciones, pero tuvo que ser suspendido a la altura de la segunda dosis, al declararse varios casos de encefalitis, algunos pocos con fatal desenlace.

A pesar de esta dolorosa circunstancia, este grupo de investigadores realizó un seguimiento de dos años a los pacientes que participaron en el experimento, comprobando que los enfermos que desarrollaron anticuerpos contra la proteína β-Amiloide presentaron mejor preservación de las funciones cognitivas, experimentaron una mejora funcional comprobada mediante pruebas específicas, todo ello a pesar de sufrir una reducción volumétrica del hipocampo típica de la EA. Por otra parte, los anticuerpos se revelaron neuroprotectores y no fueron la causa directa de la encefalitis.

Las dificultades encontradas en estas pruebas (el desarrollo de encefalitis y atrofias cerebrales) han reorientado e impulsado la investigación hasta niveles realmente promisorios y con los menores efectos secundarios posibles. Precisamente, una tercera alternativa sería añadir medicación anti-inflamatoria durante la vacunación, como glucocorticoides y anti-inflamatorios no esteroideos.

Pero las investigaciones no se han detenido aquí. Actualmente el equipo investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zúrich adelanta un nuevo estudio que se encuentra en Fase I en humanos, y se espera realizar en el 2006 su fase II en los que participará España.

Otros estudios paralelos con similares objetivos se llevan a cabo por grupos de científicos en todo el mundo. Por ejemplo, se ha noticiado que un grupo de expertos de Estados Unidos y Canadá realiza unos ensayos clínicos de fase I en 1.700 pacientes con EA leve, y se espera que la fase II (estudio diseñado para probar la seguridad y la efectividad de un nuevo medicamento). se desarrolle en 2006. Sus resultados se conocerían en primavera y en otoño del 2007, dieciocho meses después de su comienzo. En enero, este experimento se pondrá en marcha en varios centros europeos, entre ellos algunas clínicas y hospitales de Navarra, Bilbao, Madrid y Barcelona.

Según el Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation, en información publicada en Julio de 2005, más de una docena de centros médicos en los Estados Unidos están reclutando hombres y mujeres para probar a nueva vacuna para combatir los efectos de la EA. El ensayo involucra cerca de 180 personas que varían en edades entre 50 y 85 años, todos con EA en fases leve a moderada. El estudio corresponde a un ensayo fase II. Si la nueva vacuna parece ser segura y potencialmente útil, se continuará con la fase III, diseñada para probar tanto la seguridad como la efectividad de la nueva vacuna en un grupo de personas mucho mayor.

Las informaciones van y vienen de todas partes. Según un artículo publicado por la Agencia Europa Press, un grupo de investigadores del Laboratorio de Neurobiología de la Universidad de Zaragoza, dirigido por el doctor Manuel Sarasa, han desarrollado, tras un trabajo iniciado en 1999, una sustancia que podría convertirse en vacuna para la enfermedad de Alzheimer, que ahora se comenzará a ensayar en humanos vivos y que podría estar operativa en un plazo de 5 ó 6 años. "Para que una vacuna tenga efecto -dijo Sarasa- hay que administrarla antes de que se desarrolle la enfermedad", algo que, en el caso del Alzheimer, "es muy complicado". Por ello, este mismo equipo de investigadores trabaja en un 'kit' que permita diagnosticar la dolencia "mediante la detección en sangre de la proteína que la causa". Además del tratamiento del Alzheimer por vacuna, Sarasa también señaló que la investigación otorga la posibilidad de intervenir contra la enfermedad "directamente inoculando anticuerpos que se podrían producir directamente".

Éstas son apenas algunas de las investigaciones que se adelantan con relación a tratamientos de la EA; una o varias llegarán a buen término y otras no. Pero los fracasos no deben ocultar los éxitos, ni viceversa. Los resultados obtenidos son realmente esperanzadores, pero requieren un tiempo para que se conviertan en tratamientos más efectivos y seguros.

Los científicos coinciden en que junto a la esperanzadora vacuna terapéutica y la estimulación cognitiva, los fármacos seguirán teniendo un papel destacado en el manejo de la EA. Por ejemplo, el Dr. Nitsch especifica que ?si elimináramos primero la toxicidad y luego aplicáramos la estimulación cognitiva, ésta sería mucho más efectiva? de lo que es en la actualidad en presencia de esa toxina en el cerebro, ?así se podrían producir nuevas sinergias y conexiones. La plasticidad cerebral actúa en ausencia de toxicidad".

La optimista situación actual es producto del esfuerzo de empresas públicas y privadas, y de los investigadores y sus grupos de trabajo. Sin embargo, es justo recordar que en esta lucha han participado, valiente y decididamente, los enfermos prestándose como voluntarios para el desarrollo de las pruebas requeridas, que en algunos casos no han sido beneficiosas. Una decisión difícil, pero que es determinante para estar en la esperanzadora situación actual. A ellos y sus familias debemos y deberemos en gran parte que el tiempo de la espera se reduzca, una entrega en la que la dimensión humana de la EA quizás supera la del sufrimiento.

Sean cuales sean los caminos para encontrar un tratamiento definitivo o al menos detener el Alzheimer, y mientras esperamos la buena nueva, debemos seguir estando al lado de nuestros enfermos, tratando de mejorar su capacidad cognitiva, el estado general de su salud, brindándoles buen humor y mucho cariño.