Hoy Nature publica otro ensayo multicéntrico, coordinado desde la Clínica Mayo de Jacksonville, que concluye que el modulador de la gamma-secretasa disminuye la producción de proteína beta amiloide implicada en la neuropatología.

"En un sentido general se podría decir que la acción del fármaco sobre los péptidos beta amiloide se ejerce como lo hacen los hipolipemiantes con el colesterol LDL y el HDL", explica Todd Golde, jefe del Departamento de Neurociencia del citado centro.

"Este compuesto inhibe por un lado la producción de cadenas largas de la proteína, bloqueando la agregación en el crebro, pero también eleva la producción de péptidos cortos, que a su vez contribuyen a inhibir esa agregación".

Los autores del trabajo, un total de 29 de cuatro países, han observado en los moduladores de la gamma-secretasa una acción que no habían visto antes con otros fármacos. "La mayoría de las moléculas se dirigen a enzimas, que actúan sobre otras proteínas, o sobre los receptores celulares. Sin embargo, estos moduladores trabajan en la estructura de la proteína en sí misma, para la que no se había diseñado un fármaco directo".

Los moduladores podrían convertirse así en una nueva familia de fármacos contra el Alzheimer, según el trabajo. En concreto, tarenflurbil se encuentra en la fase III de varios ensayos clínicos (uno de ellos el publicado en The Lancet Oncology) que incluyen a 1.600 pacientes y cuyos resultados se esperan para el verano.

No en próstata
En principio, el fármaco, que desarrolla la biotecnológica Myriad Genetics, se había ensayado en cáncer de próstata; sin embargo, los estudios no confirmaron esta indicación. Posteriormente, en experimentos animales se observó que tarenflurbil podía influir en la producción de la proteína beta amioloide y reducir el deterioro cognitivo en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, por lo que la compañía inició los consiguientes ensayos clínicos.

Al mismo tiempo, los científicos de la Mayo empezaron a estudiar la acción de tarenflurbil, entre otros moduladores de la gamma-secretasa, en relación con la proteína beta amiloide. "Aunque los resultados con tarenflurbil y otros agentes moduladores resultaran menos beneficiosos de lo que se espera, servirían de modelo para desarrollar una nueva familia farmacológica".

(Nature 2008; 453: 925-929).

Apoe y beta amiloide
Y mientras unos grupos investigan en el desarrollo de nuevas familias farmacológicas, otros indagan en los mecanismos que explican el Alzheimer y que servirán de base para hallar más tratamientos.

Es el caso del equipo de Gary Landreth, del Centro de Investigación en Alzheimer de la Universidad Case Western Reserve, en Cleveland, que publica hoy en Neuron el hallazgo de un mecanismo por el cual una isoforma de la apolipoproteína E (ApoE-4) estimula la degradación de la proteína beta amiloide y, por tanto, la aparición de la enfermedad neurodegenerativa.

El trabajo documenta que la ApoE participa en la degeneración de la proteína beta amiloide en mayor grado de lo que se pensaba.

Además, expone cómo la inactivación de un gen que ayuda al cerebro a metabolizar los lípidos (llamado Abca1) conduce al descenso de los niveles de la ApoE-4 en el proceso de formación de la placa que produce el Alzheimer.

(Neuron 2008; 58: 681).