Los primeros cambios bioquímicos ocurren antes de que aparezcan los marcadores morfológicos en el cerebro de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas asociadas a la acumulación de determinadas proteínas, como el Parkinson y el Alzheimer, según ha explicado a Diario Médico Isidre Ferrer, director del Instituto de Neuropatología del Instituto de Investigación de Bellvitge (Idibell).

La investigación de este grupo se centra en el proceso de cambio de las proteínas que se convierten en anormales, forman oligómeros, luego fibrillas y, en algunos casos, inclusiones en las células. "Lo que estamos descubriendo es qué sucede antes de que ocurran estas inclusiones".
Hasta ahora, la investigación en este tipo de enfermedades se centraba en los efectos de cambios como la degeneración neurofibrilar, la formación de placas seniles en Alzheimer o las inclusiones de cuerpos de Lewy en Parkinson, ya que se consideraba que era lo que producía el daño en la célula.

Ahora sabemos que es el mecanismo que tiene la célula para protegerse de todas las proteínas anormales que van formando oligómeros, que están anormalmente fosforiladas, oxidadas o nitradas y que son las que causan realmente el daño en el cerebro".

El cambio de paradigma de la patogénesis también implicará una estrategia de abordaje terapéutico diferente en el futuro, ya que deberá dirigirse a las alteraciones de las proteínas en las primeras fases, es decir, a evitar que se modifiquen y se acumulen.

Ferrer ha afirmado que uno de los principales retos de este campo de las neurociencias es investigar el cerebro de personas asintomáticas para detectar los cambios tempranos que ocurren antes de que se detecte la enfermedad. Se sabe que los primeros síntomas de estas enfermedades pueden aparecer hasta 15 años después que los primeros cambios morfológicos.

Los estudios de este grupo de investigación se realizan con órganos procedentes del banco de tejidos que corresponden a personas que han muerto por otras causas, pero que en su cerebro se encuentran alteraciones tempranas de Alzheimer o Parkinson.

Los científicos han descubierto que existen varios mecanismos comunes en estas enfermedades como, por ejemplo, las alteraciones de las mitocondrias y el daño oxidativo, principalmente en proteínas que están relacionadas con el metabolismo energético, la glucólisis y el metabolismo intermediario, y que están aumentados respecto a las cifras de personas sanas de la misma edad.

Genética y epigenética
Uno de los principales objetivos en la investigación es determinar los factores de riesgo asociados al desarrollo de estas enfermedades para intentar bloquear los procesos degenerativos antes de que aparezcan.
En la actualidad se sabe que en la predisposición a estas patologías inciden factores genéticos, así como epigenéticos, por lo que es preciso realizar estudios a partir de abordajes diversos, como la transcriptómica y de epistasis.

En opinión de Ferrer, la epigenética en neurociencias todavía tiene un largo camino por recorrer, pero los primeros pasos que se han dado en los últimos años plantean nuevas expectativas y delinean nuevas vías de investigación para el futuro.

La inmunización
Una de las apuestas recientes en Alzheimer ha sido la búsqueda de una vacuna eficaz para proteger contra el desarrollo de la enfermedad. El primer intento se realizó mediante la administración de un péptido antigénico que produce depósitos de amiloide con el objetivo de que el individuo reaccionara formando anticuerpos.

Esta vacuna consiguió una reducción de la cantidad de placas de amiloide, pero además producía una enorme cantidad de oligómeros. Una vez suspendido el ensayo clínico, el primer caso se estudió en el Reino Unido y el segundo en el laboratorio de Ferrer. El resultado esperado de la vacuna era una respuesta de los linfocitos B para que destruyeran la amiloide, "pero encontramos que algunos pacientes desarrollaban una encefalitis en la que había activación de linfocitos T".

Los estudios neuropatológicos y bioquímicos sirvieron para advertir que lo que se estaba utilizando era erróneo. "Vimos que el péptido era demasiado grande y que debíamos usar un péptido más pequeño". En el futuro, la nueva generación de vacunas no sólo se debe dirigir a desagregar las placas, sino a evitar que se formen los oligómeros; "este aspecto es fundamental para el éxito", ha indicado Ferrer. En la nueva serie que se está haciendo los resultados parecen ser mejores, y de momento no ha habido complicaciones.